第746章 745.破绽

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【明天12点】

肺癌脑转移（BrMs）与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗PD-1药物pembrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）相关的BrM方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗NSCLC的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。

随着以PD-L1PD-1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（TIM-3）和淋巴细胞活化基因3（G-3）。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了T细胞在持续T细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的T细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。

在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌中共表达PD-1、G-3和TIM-3的TIL中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。

系统发育基因组分析表明，BrMs相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统（CNS）内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。

尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括BrM中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光（QIF）组织分析来评估肺癌相关BRM和原发性肿瘤中主要TIL亚群的差异表达、功能特征和临床意义。

我们还使用QIF测量了PD-L1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中PD-L1表达显著降低（比例评分p=0.023，QIFp=0.018），但区室之间存在较强的相关性。

在原发性肺肿瘤中，CD4+表达（r=0.432）和CD8+表达（r=0.418）与PD-L1呈正相关（在线补充图1B）。在BrMs中未观察到这些相关性（在线补充图1C）。在原发性肺肿瘤和BrM中，FOXP3与PD-L1的相关性相似（FOXP3:r=0.395在肺中，r=0.256在BrM中）。

通过TPS和QIF测量，在原发性肺肿瘤和BRM之间观察到类似的肿瘤PD-L1表达（图1C和在线补充图2A和3A）。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。

与原发性肺肿瘤相比，BrMs患者的TIL密度显著降低（p0.0001；图2A、B和在线补充图2和3），肺组织和脑组织微环境的对比。

选择性测定粒酶B作为CD3+T细胞中T细胞活化的标志物或Ki67作为细胞增殖的标志物，显示BrMs中较低的T细胞GZB（p=0.019）和类似的Ki67水平。

使用QIF同时测量CD3+T细胞上的免疫抑制受体（图3A），我们观察到BrMs中的PD-1+（p=0.013）、TIM-3+（p=0.021）和G-3+（p=0.008）低于原发性肺肿瘤（图3B和在线补充图2，3）。

在原发性肺（r=0.62–0.79）和BrMs（r=0.64–0.80）中，CD3+T细胞中PD-1、TIM-3和G-3表达之间观察到了相对较高的相关性。

CD3+T细胞中TIM-3+（肺r=0.568，脑r=0.433）和G-3+（肺r=0.549，脑r=0.393）的表达与两种组织中的PD-L1相关，尽管BrMs中的相关强度较低。

PD-L1和PD-1在肺肿瘤中相关（r=0.405，p=0.009），但在BrMs中不相关。

BrMs中高T细胞TIM-3+（对数秩检验，p=0.041）和G-3+（对数秩检验，p=0.035），而不是PD1+也与更长的生存期相关（图3C）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。

在BrMs中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞Ki67和更低的TIM-3（在线补充表3）。诊断时IV期患者原发性肺肿瘤的TIM-3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的BrM组织的CD3（p=0.022）、TIM-3（p=0.003）和G-3（p=0.031）也显著降低。