第764章 764.华盛顿“病毒”

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【761明天解，763，764明天中午】

由于大量的生物学证据，近年来进行了一系列评估ICI和抗血管生成药物联合治疗的临床试验。2020年前三季度，启动了多达154项测试PD1PD-L1抑制剂和VEGF轴抑制剂联合应用的新试验。

1.肝细胞癌（HCC）的临床进展

乐伐替尼是一种VEGFR相关TKI，是FDA批准的晚期HCC患者的一线治疗选择。最近，一项Ib期试验在不可切除的HCC(uHCC)的一线环境中测试了乐伐替尼联合派姆单抗。研究表明，乐伐替尼联合派姆单抗具有阳性抗肿瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位无进展生存期(mPFS)为8.6个月，中位总生存期(mOS)为22.0个月。乐伐替尼联合派姆单抗于2019年获得突破性治疗指定。正在进行的III期临床试验(NCT03006926)进一步测试了乐伐替尼加派姆单抗与乐伐替尼单药疗法作为uHCC一线治疗的使用情况。

2020年，IMbrave150研究的研究人员报告说，在未经治疗的uHCC患者中，atezolizumab加贝伐珠单抗显着优于标准护理索拉非尼单药治疗。在初步分析时（2019年8月29日），研究结果显示，atezolizumab联合贝伐珠单抗显着改善了总生存期（OS）（风险比[HR]=0.58；P=0.0006）和mPFS（6.8个月与4.3个月；HR=0.59；P0.001）并且与标准护理相比，客观缓解率翻了一番以上（ORR；27%vs12%，P0.0001）。值得注意的是，atezolizumab加贝伐单抗组合的安全性被证明是非常耐受的。nn在atezolizumab联合贝伐单抗出现之前，自2007年以来，TKI索拉非尼一直是晚期HCC无可争议的金标准一线治疗选择。目前，atezolizumab加贝伐单抗已获得卫生当局的批准，作为晚期HCC的一线治疗选择。在最近更新的指南中，美国临床肿瘤学会(ASCO)建议将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为大多数新诊断晚期HCC患者的优先治疗选择。

2.非小细胞肺癌的临床进展

随着生物标志物导向疗法的发展，非小细胞肺癌不再是一种癌症。虽然多达70%的新诊断患者符合含ICI方案，但有基因组改变的患者，如表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于既往研究的免疫效果不理想，被许多评估含ICI方案的临床试验排除。相比之下，Impower150临床试验纳入了这些患者。

Impower150试验共纳入了1，202例未接受化疗的晚期NSCLC患者。EGFR或ALK改变的患者如果之前没有接受过化疗，也可以参加。他们被随机分配到以下一个组，接受ABCP(atezolizumab、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇)、ACP(不含贝伐珠单抗)或BCP(不含atezolizumab)治疗。在野生型(定义为没有EGFR或ALK变化)群体中，ABCP方案显著延长了mPFS(8.3个月vs.6.8个月;HR=0.62;P0.001)和mOS(19.2vs14.7个月;HR=0.78;P=0.02)，导致FDA批准ABCP四联疗法用于这类患者的治疗。随后的亚组分析表明，与BCP相比，ABCP增加了无进展生存期(PFS)，无论PD-L1状态、基线肝转移是否存在、EGFR或ALK基因改变状态如何。本研究首次为TKI治疗失败后EGFR突变患者提供了一种有前途的治疗方案。

3.肾细胞癌（RCC）的临床进展

除ICI外，抗血管生成药物也常用于治疗晚期RCC。在过去的几年里，这两种治疗方式的组合已被广泛测试以确定任何潜在的协同效应。IMmotion151是一项III期临床试验，将atezolizumab加贝伐珠单抗与舒尼替尼作为晚期RCC的一线治疗选择进行比较。值得注意的是，肉瘤样和透明细胞组织学都包括在内。主要PFS分析显示，与接受舒尼替尼单药治疗的患者相比，接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的PD-L1+患者具有更高的mPFS。有趣的是，PFS数据证明了atezolizumab加贝伐单抗在所有亚组中的益处，无论PD-L1状态如何。然而，atezolizumab加贝伐单抗的组合未能获得FDA的批准，因为它没有改善mOS。

KEYNOTE-426是一项III期临床试验，比较帕博利珠单抗加阿西替尼（一种VEGFR相关TKI）与标准治疗舒尼替尼治疗新诊断的晚期透明细胞RCC患者。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼在意向治疗患者中显着延长了mPFS。该研究证实了在任何风险类别和不同PD-L1状态下将帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得FDA批准用于先前未经治疗的晚期RCC。

JAVELINRenal101是一项III期临床试验，在晚期RCC的一线设置中比较了avelumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在PD-L1+亚组（HR=0.62；P0.0001）而且在所有患者（HR=0.69；P0.0001）中均显示出更长的mPFS.尽管无法获得OS结果，但avelumab加axitinib的组合已获得FDA批准作为转移性RCC的一线治疗选择。

尽管这三项III期研究在患者入组、PD-L1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ICI和血管靶向药物的组合改善了PFS，无论PD-L1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他III期临床试验，CheckMate9ER试验和试验CLEAR，新出现的数据可进一步展示的ICI和抗血管生成剂的结合的益处。

1.选择合适的抗血管生成剂

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